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ちょこば(旧chocovanilla)のブログ一覧

2011年12月29日 イイね!

細胞内鉄代謝の謎

■興味深い論文である
ラクトフェリンは鉄を運ぶらしい。
ミトコンドリア指向性もある。

ラジカル、鉄、センサー
予想とは違った形でデータがそろいだしている。
但しこれらは最先端の研究のようなのでまだ時間がかかりそうだ。

細胞の鉄センシングには、ミトコンドリアが関与する




2011年12月29日 イイね!

心筋におけるミトコンドリアと老化、そしてフェリチンまで関ってくる(汗)

複合被曝カテゴリ
この中では金属タンパクフェリチン(鉄)
そして、そしてメタロチオネイン(銅)を通じて、
体内ホットスポットとラジカルについて
考えてきた。

■このブログでは「放射性」「物質」双方のアプローチから攻めており
「放射性」・・・体内ホットスポット=フェリチン系
「物質」・・・セシウム毒性、低カリウム血症、アルドステロン症、クッシング症候群

そういった位置づけになっている。

ここに来て、それが結びつく可能性が出てきて
ちょっと困惑中・・・^^


まずご紹介したいのはミトコンドリアと老化の関係について。
転写共役因子であるヒストンアセチル化酵素p300の機能を阻害すると
心臓がうっ血して死ぬと言う。

ミトコンドリアの異常が増え、また健全なミトコンドリア産生が
阻害されるだけで、心臓は大きなダメージを受ける、と言う。


ミトコンドリアの異常が老化を進めるという考え方である。







■ところで、フェリチンと言えば、金属タンパクで、鉄を溜め込む特性があります。
鉄のおまけで、ラジウムやウランやバリウムやカドミウムやセシウムまで吸い込む
そんな変わった性質もあります。




■鉄の代謝異常に関して、エクジェイドのページから
何と最近ミトコンドリア・フェリチンなる物が発見されていて
実は遊離鉄は触媒の役割を果たして、
ラジカルの一種スーパーオキシドを大発生させかねないので
ミトコンドリア内でも警察の役割を果たしている、と言うのです。


図4に示すように,ヒト・ミトコンドリア・フェリチンは,ヒトH鎖フェリチンとアミノ酸で約80%,ヒトL鎖フェリチンで55%と高度な配列相同性をもつ13).哺乳類における細胞質内のフェリチンの発現は各組織に普遍的にみられるが,ミトコンドリア・フェリチン発現は主として精巣,神経細胞,膵のランゲルハンス島および網膜に認められる14,15).しかしながら,鉄の主要貯蔵器官である肝臓と脾臓では検出されない.それに加えて,ミトコンドリア・フェリチンは,鉄芽球性貧血患者の赤芽球のミトコンドリアにおいては鉄沈着とともに認められる.さらに,ミトコンドリア・フェリチンの遺伝子をHeLa細胞へtransfectionすると,ミトコンドリア内の鉄を貯蔵することにより,鉄によって誘発される毒性が解除され,ミトコンドリアが保護されるとともに,細胞質内フェリチン量が低下し,トランスフェリンレセプターの発現が増加する16).このことは,ミトコンドリア・フェリチンはミトコンドリアにおける鉄貯蔵・解毒蛋白として働いているのみならず,細胞質内の生理的鉄動態ともリンクして細胞の恒常性を維持している可能性を示している.また,ヘム合成障害のある鉄芽球性貧血においてはミトコンドリア・フェリチンによる鉄貯蔵量が著増することから,ミトコンドリア・フェリチンはヘム合成系とも関連することが推定される


■実は鉄の過剰は、ラジカルの発生を生み
これまた、甲状腺や下垂体や、心臓、肝臓、すい臓に、
様々な害をなすとされて、体は気をつけているわけです。
(これまた放射線障害の類似症状・・・しかも甲状腺や下垂体に絡みます)



■そんな鉄の重要性と毒性は大阪大学大学院のページに詳しい




そして研究では、鉄の量のセンサーとしての
ミトコンドリアセンサーが提案されています。
私たちはIRP2に焦点を絞り、その鉄イオンによる活性制御機構の研究を進めてきました。IRP2が鉄依存性にユビキチン化されて分解されることを同定し、さらに、ヘムと結合することでIRP2が分解されることを見出しました。言い換えれば、IRP2は鉄濃度の変化をヘム濃度の変化として感知する鉄代謝センサータンパク質であるといえます。従来、細胞は細胞質鉄イオンプール(実体は明らかになっていません!)を介して鉄濃度を感知すると想定されてきました。私たちの研究成果と、ヘムがミトコンドリアで形成されることを考えあわせると、細胞外から取り込まれた鉄がミトコンドリアでヘムに組み込まれた後、IRP2に感知されるという、これまで想定されていなかった代謝経路の存在を示唆できたと思います

■鉄過剰と同じような影響を及ぼすのは何故なんでしょう?
ラジカルに対して、どうもミトコンドリアは、
鉄を、触媒として欲しがる代わりに、
必要以上のものはがっちり確保しているようです。

■しかしフェリチンは、セシウム、ラジウム、ウラン
そして恐らくプルトニウムとも仲良しです。(米アルゴンヌ研究所)


■そして、セシウムの濃縮について、70倍程度は細胞内に蓄積すると言う
濃縮結果を現在すでに仮定しています。


一歩ミトコンドリアセンサーに近づけました。
それも体内ホットスポットの本命、フェリチンがらみで・・・
ミトコンドリア内部にフェリチンに包み込まれて、
セシウムが紛れ込めば大変なことになります。
同時にセシウムが紛れ込むと言う可能性は、
カリウムもミトコンドリア内に一定数入ってくるのでしょうか


ちょっとこれは宿題になりそうです。

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