慢性骨髄性白血病について

慢性骨髄性白血病の研修に参加したのでレポ―トをあげておきます。

1） 慢性骨髄性白血病(chronic myeloid leukemia：CML)とは
血液の中にある赤血球、白血球、血小板などを血液細胞という。
血液細胞は、骨の中心部にある骨髄（こつずい）で、血液細胞のもとになる造血幹細胞（ぞうけつかんさいぼう）からつくられる。その造血幹細胞に異常が起こり、白血球や赤血球、血小板の数が無制限に増える病気（骨髄増殖性腫瘍）。

慢性期（4～6年）、移行期（6～9ヶ月）、急性転化期（3～6ヶ月）へと進行し死に至る。
慢性期は白血球や血小板が増えるのみで、増えた白血球もほぼ正常な働きをするため、ほとんど症状がない。
移行期、急性転化期には、正常な血液細胞がつくられなくなり、貧血の症状として息切れや動悸（どうき）がしたり、血小板が少なくなるため、鼻血が出たり歯ぐきから出血しやすくなる。倦怠感（けんたいかん）や発熱があらわれ、脾臓（ひぞう）が大きくなるため、おなかに張りを感じることもある。

ちなみに、ドイツの病理学者が、脾臓が腫れ血液が白くなって死亡した患者について「白い血の病気」として報告したことが、白血病の語源とされている。

CML発症率：10万人あたり1～2人、日本全国で1年間に約1,500人が診断されている。

2）CMLの診断
1960年、フィラデルフィアにあるペンシルベニア大学の研究者がCML患者に、断片化した小さな染色体があることを発見。
その異常な染色体を「フィラデルフィア染色体」と名づけた。
その後、このフィラデルフィア染色体についてさらに研究が進み、染色体の9番（ABL遺伝子が存在する）と染色体の22番（BCR遺伝子が存在する）の染色体が途中から入れ替わってつながっていることや、1980年代には、フィラデルフィア染色体上にあるBCR-ABL遺伝子がCMLの原因であることが判明。

ちなみに染色体46番がXYだと男性、XXだと女性であるが、男性のY染色体はどんどん短くなっている。女性のX染色体は長いままなので、種の強さに関係しているのかも。

3）CMLの治療
1970年代、移植療法が登場、ドナーの有無、移植後の感染症や拒絶反応などのリスクがあった。
1980年代にインターフェロン-αが登場、一部の患者には高い効果が示されたが、多くの場合、白血病細胞を十分に減らすことができなかった。
2001年、CMLの原因であるフィラデルフィア染色体のBCR-ABL遺伝子が作り出す「BCR-ABLチロシンキナーゼ」を標的とする「分子標的治療薬（ぶんしひょうてきちりょうやく）」が登場し、治療成績が劇的に向上した。

4）分子標的薬　チロシンキナーゼ阻害薬（tyrosin kinase inhibitor：TKI）とは
チロシンキナーゼ（PTK：protein tyrosine kinase）はタンパク質のリン酸化されうるアミノ酸（セリン、スレオニン、チロシン）の中の「チロシン」をリン酸化する酵素で、チロシンをリン酸化することで、標的タンパク質を活性化する。
CMLではBCR-ABLチロシンキナーゼによって「白血病細胞を作れ」という指令が出ている。
このチロシンキナーゼを阻害する薬がTKIである。

TKIの命名ルール：tyrosine kinase inhibitors →　tinib（チニブ）

① 第一世代TKI
「イマチニブ（グリベック）」2001年11月発売。
1日1回400mg食後
効能効果：慢性骨髄性白血病、KIT（CD117）陽性消化管間質腫瘍、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病、FIP1L1-PDGFRα陽性の好酸球増多症候群や慢性好酸球性白血病
阻害活性の特徴：PDGFRα＞c-KIT＞BCR-ABL
「ケトコナゾール」との併用でAUC（血中濃度－時間曲線下面積、area under the blood concentration-time curve：体内に取り込まれた薬剤の量を示す指標）が40％増加
「リファンピシン」との併用でAUCが74％低下
「シンバスタチン」との併用でAUCが3倍に増加

② 第二世代TKI
「ニロチニブ（タシグナ）」2009年1月発売。
1日2回食事の1時間以上前又は食後2時間以降（12時間間隔）1回300mg（食後に飲むと血中濃度が上昇する＝副作用が出やすい。）
名前の由来：Target Signal 標的分子＝BCR-ABL　白血病細胞の増殖シグナルを阻害
イマチニブよりも突然変異による効果減弱を起こしにくい。
「ケトコナゾール」との併用でAUCが3倍に増加
「リファンピシン」との併用でAUCが80％低下
「エソメプラゾール」との併用でAUCが34％低下（胃内PH上昇により薬剤の溶解性が低下し、吸収が抑制される）
下痢の副作用発生率は7.6％
「ダサチニブ（スプリセル）」2009年1月発売
　　1日1回100mg
　　名前の由来：Spry-cel Spryは活発な、健康なという意味（炭酸飲料のスプライト）、celは細胞。白血病細胞を健康で活発な細胞に変える。
　　ニロチニブに比べて多様なキナーゼを阻害するが、治療効果に明らかな優劣はない。

◎キナーゼ阻害による作用
　ABL：心機能異常、SRC：骨髄抑制・胸水、PDGFR：浮腫・胸水・骨代謝異常、c-KIT：皮膚障害・骨髄抑制、c-FMS：骨代謝異常、LCK：大型顆粒球リンパ球増多・自己免疫異常、RAF-1：心不全、ERBB2：心筋症、心不全
「ケトコナゾール」との併用でAUCが5倍に増加
「リファンピシン」との併用でAUCが82％低下
「シンバスタチン」との併用でAUCが20％増加
「ファモチジン」との併用でAUCが61％低下
「オメプラゾール」との併用でAUCが43％低下
下痢の副作用発生率は24.2％
「ボスチニブ（ボシュリフ）」2014年9月発売
　　1日1回400mg食後（空腹時に飲むと血中濃度が低下する＝効果減弱）
　　名前の由来：Bosutinib + Life＝Bosulif
「ケトコナゾール」との併用でAUCが8.6倍に増加
「リファンピシン」との併用でAUCが94％低下
「ランソプラゾール」との併用でAUCが26％低下
下痢の副作用発生率は77.1％

③ 第三世代TKI
「ポナチニブ（アイクルシグ）」2016年9月発売
1日1回45mg
名前の由来：inclusive（すべて含んだ、包括的な）に由来 → Iclusig
「ケトコナゾール」との併用でAUCが78%増加
「リファンピシン」との併用でAUCが63％低下

5） STAMP（Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket）阻害薬
「アシミニブ（セムブリックス）」2022年3月発売
リン酸化酵素阻害の小分子薬：kinase inhibitors →　nib（ニブ）
　　2剤以上のTKIに抵抗性（効かない）又は不耐容（副作用が酷くて使えない）に1日2回空腹時に１回40mg（食後に飲むと血中濃度が低下する＝効果減弱）
「イトラコナゾール内用液」との併用でAUCが40％低下（イトラコナゾールの添加物が吸収を阻害）

◎ミリストイルポケット：ABL1の「ミリストイル基」がABL1 の「ミリストイルポケット」に結合して、キナーゼ活性を抑制している（自己制御機構）。BCR-ABL1はBCR 蛋白が融合しているので、ミリストイル基が無い。アシミニブは、このミリストイル基の代わりにミリストイルポケットに結合し、キナーゼ活性を抑制する。

6） 副作用で患者が困っている事
筋肉のつり（こむら返り）：リンが下がると筋肉が痙攣（けいれん）しやすい。
低リン血症に「ホスリボン」を使用するが、リンの回復には個人差が大きい。
リンが回復しなくても痙攣は減る。

他には浮腫み（むくみ）、倦怠感、皮膚が白くなる、下痢、貧血、吐き気など。