ちょこば(旧chocovanilla)のブログ一覧

さてさて、先エントリーで
2012年01月19日
カンナビノイドはストレスと免疫に如何に影響するか【免疫は増す?減る？】
迄、ずっと寝食を切り詰め(アホです我ながら)
被曝の害を体系化することを追い続けてきました。
ですので先エントリーの、まとめを再添付(コピペ)します。
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■さあ、随分分かりにくくなりました。ここで一度整理しましょう。
折角なので｢ぬまゆ｣さんをサンプルにします。
2012年01月12日
【Ⅱ型ｱﾚﾙｷﾞｰ】ﾗｼﾞｶﾙｱﾚﾙｷﾞー仮説に「ぬまゆ」さんを当てはめる【アーバンフレッパー】

概要（ここの中に推定を記入）
１）6月：CRP高値（炎症反応）・・・アレルギー発生
★恐らくはセシウムか?（南相馬は1号機爆発影響地下）
A過程としてはセシウムを異物認定、
Bもしくは放射性セシウムラジカルに伴う、カリウム恒常性の誤認
Bの疑いが個人的には強いが・・・Aでも問題はない。

２）6月-8月：下痢・・・（カリウム恒常性の喪失）・・・BNP、ANP、
体液減少を体内が命令

３）ステロイド対処
★体はステロイド対処？
8月13：手の痺れ（偽アルドステロン様症状）、
8月13：歯のあごに痛みが、炎症（アレルギー?）
8月28：痺れ（偽アルドステロン様症状）
10月12：歯が抜ける（骨塩量の低下？）
10月20：水泡（謎）ヘルペス様症状か？
10月22：倦怠感、高血圧（偽アルドステロン様症状）

４）炎症･高血圧にANP,BNP対処
★ANP,BNP対処
10月28：大腿部痛い（低カリウム血症様症状、ANP,BNP）
11月：脱毛（？ステロイド脱毛?）

５）HO-1対処（アレルギー的）
★HO-1対処
12月：大量出血（HO-1）

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■一概には言えませんが、
セシウムの蓄積や微粒子での侵入は
きわめて紛らわしいものである、と言えるでしょう。
酸化ストレスの増加と、それに伴うラジカルの産生は
生体に高ストレスの誤解を抱かせるものに足るものです。

１）ラジカルアレルギー(カリウム恒常性喪失)
・ラジカルアレルギー仮説では、対象は放射性に基づいて
｢物質｣を有害物質指定し、有害とする閾値が下がる事で排出しようとして
結果としてカリウム恒常性を失ってしまいます。

・｢セシウム｣対象のときもあるでしょうし、･･･「塩化セシウム」の害が発生します
・｢放射性セシウム｣と｢カリウム40｣の類似からカリウム自体を、排出しようとして、さまざまな悪さを及ぼします。
【症状、下痢、低カリウム血症様症状(ブラブラ、心筋壊死、腎臓糸球体壊死)】
【原因、ANP,BNP】

２）ラジカルアレルギー(BNP,ステロイド拮抗系)
・ANP、BNPの拮抗系のステロイド量が増えて
体調にさまざまな悪さを起こします。
参考：2011年12月12日
セシウムの機序と極めて類似するステロイド病態

【症状、アルドステロン症様、クッシング症候群】
【原因:ステロイド】

３）AGA系、血管内皮障害
2012年01月17日
アレルギー性肉芽腫性血管炎との類似【被曝?症状】

PMや、ホットパーティクルの再飛散はウイルス系の免疫として処理されます。
免疫能力を上げ、炎症を起こし、免疫細胞を使役します。
しかし取り込んでもラジカルが消えない
(金属性のラジカルは、触媒効果によるもので、
包み込めば、白血球内に移行し消滅します)

その結果はMPO-ANCAと言う、
好中球自己免疫疾患を一部の人に呼びます。
血管内皮の炎症を生みます。
【症状：気管支喘息発作、手足のしびれ（末梢性神経炎）、出血斑（紫斑）、関節痛・筋肉痛、腹痛・消化管出血（胃・腸の潰瘍）、体重減少、発熱などです。時には、脳出血・脳梗塞、心筋梗塞・心外膜炎、消化管穿孔】
【原因：MPO-ANCA(自己抗体)】

４）HO-1による血栓阻止機能
HO-1は、エンドカンナビノイド(アレルギー機序)
作用の拮抗と思われます。
鼻血などが出るのが特徴です。
【症状：鼻血、くも膜下】
【原因：HO-1】

５）アレルギー機序(本カテゴリ:カンナビノイド)
高ストレス≒高酸化ストレス≒高ラジカル
に伴うアレルギーは、エンドカンナビノイド作用によるものと推測します。
ストレス対処物質が、炎症と神経抑制を起こし
免疫活性によってアレルギーを引き起こします。
アレルギー作用時にはアレルギー促進物質として作用します。
個人によっては、精神異常及び、痴呆を発生させます。
【症状：精神異常、痴呆、アレルギー促進による突然死、1)～4）の諸症状】
【原因：エンドカンナビノイドによる、免疫系の暴走、アレルギーの発生、血管内皮炎症】

６）ナウシカ仮説(苦笑)
真菌自体が放射線によるラジカルを耐え抜いて進化し
免疫系のラジカルでなかなか死なない耐性菌として人に襲い掛かる
【症状：マイコプラズマ肺炎など】
【原因、真菌類(カビ、きのこ)の進化】


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■この事により放射性物質でまず気をつけるのは
凝縮過程の強いセシウムである事
飲食による蓄積が強いものの
アレルギーは呼吸器によって引き起こされやすい事。
但し飲食による蓄積によっても発生する可能性は高い。

ストレスは酸化ストレスをより高め
アレルギーの原因となりやすいので、注意する事。
個人差があるため一様に判断しない事、
アレルギーの一つの目安はおそらくMPO-ANCA(自己好中球抗体)と想像される。

■セシウム以外の核種についてはなにぶん見えないし、データがないので分かりません。
双葉とかに人が戻れば分かるんじゃないでしょうか。
新しいパターンが沸くでしょうからね。

■こんな感じでラジカルに基づくアレルギー、一旦まとまりました。
まだまだ分かりにくくて頭がこんがらがりそうですので
ちょっと自称被曝症状に当てはめて、見ていきたいと思います。

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■実はCB-2の調整物質はすでに研究されて特許もとってあります。
しかも日本のJT
だからタバコをあんまり悪者にしないで下さい。
後民主党がJTを売ろうとしているのは・・・もしや。
ぶれない人たちですね・・・
さすがサポーター=民団。

なんて意地悪を言わずにとっとと貼り付けましょう。
非即時型アレルギー疾患治療剤

目立つところだけ貼っておきます。
被曝症状？に対してはもちろん
将来喘息の特効薬となることを切に望みます。
(他人事じゃないしね)
またアトピーに対してもいい薬となりますように。
治験もあるし後５～10年後くらいかな・・・

私の推論が正しければ、ですけどね

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【発明の名称】 非即時型アレルギー疾患治療剤
【発明者】 【氏名】岩村 浩幸
【住所又は居所】大阪府高槻市紫町１番１号 日本たばこ産業株式会社医薬総合研究所内
【氏名】植田 嘉文
【住所又は居所】大阪府高槻市紫町１番１号 日本たばこ産業株式会社医薬総合研究所内
【課題】本発明は、カンナビノイドレセプター調節物質、特に末梢細胞型カンナビノイドレセプター（ＣＢ２）に選択的な調節物質、特にインバースアゴニストを有効成分とする新規な非即時型アレルギー疾患治療剤を提供することを課題とする。
【解決手段】本発明により、カンナビノイドレセプター調節物質、特に末梢細胞型カンナビノイドレセプターに選択的に作用するインバースアゴニスト、具体的にはＮ－（ベンゾ［１，３］ジオキソール－５－イルメチル）－７－メトキシ－２－オキソ－８－ペンチルオキシ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド等、又はその医薬上許容される塩を含んでなる非即時型アレルギー疾患治療剤が提供された。本発明の治療剤は、例えば、喘息、アトピー性皮膚炎等の難治性のアレルギー疾患に対し効果を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カンナビノイド末梢細胞型レセプターインバースアゴニストを有効成分として含有してなる非即時型アレルギー疾患治療剤。
【請求項２】
インバースアゴニストが、２－アラキドノイルグリセロール（２－ＡＧ）及び／又は２－アラキドノイルグリセロールエーテル（２－ＡＧ－Ｅ）のアゴニスト作用に拮抗して、インバースアゴニスト作用を示す化合物である請求項１記載の非即時型アレルギー疾患治療剤。
【請求項３】
インバースアゴニストが、以下の化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｇ、化合物Ｈ、化合物Ｉ、ＳＲ１４４５２８又はその医薬上許容される塩から選ばれる化合物である請求項１記載の非即時型アレルギー疾患治療剤。
【請求項４】
非即時型アレルギー疾患が、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎及び／又はアレルギー性結膜炎である請求項１記載の非即時型アレルギー疾患治療剤。
【請求項５】
非即時型アレルギー疾患が、アレルギー性皮膚炎である請求項４記載の非即時型アレルギー疾患治療剤。
【請求項６】
非即時型アレルギー疾患が、アレルギー性喘息である請求項４記載の非即時型アレルギー疾患治療剤。
【請求項７】
アレルギー性喘息が、遅発型喘息反応、及び／又は、気道過敏症である請求項６記載の非即時型アレルギー疾患治療剤。
【請求項８】
非即時型アレルギー疾患が、遅発型アレルギー反応、及び／又は、遅延型アレルギー反応を伴う疾患である請求項１記載の非即時型アレルギー疾患治療剤。
【請求項９】
カンナビノイド末梢細胞型レセプターインバースアゴニストが、ロイコトリエン阻害作用を併せ持つ化合物である請求項１記載のアレルギー疾患治療剤。
【請求項１０】
非即時型アレルギー疾患が、２－ＡＧ及び／又は２－ＡＧ－Ｅに関連する疾患である請求項１記載の非即時型アレルギー疾患治療剤。
【請求項１１】
非即時型アレルギー疾患治療剤の候補化合物を同定する方法であって、以下の工程（ａ）から（ｃ）を含む。
（ａ）カンナビノイドレセプター、内因性カンナビノイド、及び、被験化合物を接触させる工程、
（ｂ）カンナビノイドレセプターと内因性カンナビノイドとの結合能を測定する工程、
（ｃ）被験化合物の非存在下と比較し、工程（ｂ）で測定した結合能を低下させる化合物を選択する工程。
【請求項１２】
カンナビノイドレセプターがＣＢ２であり、内因性カンナビノイドが２－ＡＧ又は２－ＡＧ－Ｅである請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
非即時型アレルギー疾患治療剤の候補化合物を同定する方法であって、以下の工程（ａ）から（ｃ）を含む。
（ａ） ＣＢ２に選択的に結合する候補化合物を選定する工程、
（ｂ） 工程（ａ）で選定された化合物から、ＣＢ２インバースアゴニストである化合物を選定する工程、
（ｃ） 工程（ｂ）で選定された化合物の抗アレルギー作用を測定する工程。
【請求項１４】
非即時型アレルギー疾患を患う患者に、有効量のＣＢ２インバースアゴニストを含む製剤を投与することからなる非即時型アレルギー疾患の治療方法。
【請求項１５】
インバースアゴニストが、２－ＡＧ及び／又は２－ＡＧ－Ｅのアゴニスト作用に拮抗して、インバースアゴニスト作用を示す化合物である請求項１４記載の非即時型アレルギー疾患の治療方法。
【請求項１６】
インバースアゴニストが、以下の化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｇ、化合物Ｈ、化合物Ｉ、ＳＲ１４４５２８又はその医薬上許容される塩から選ばれる化合物である請求項１４記載の非即時型アレルギー疾患の治療方法。
【請求項１７】
非即時型アレルギー疾患が、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎又は及びアレルギー性結膜炎から選ばれる疾患である請求項１４記載の非即時型アレルギー疾患の治療方法。
【請求項１８】
カンナビノイド末梢細胞型レセプターインバースアゴニストを有効成分として含有してなる２－ＡＧ及び／又は２－ＡＧ－Ｅに関連する疾患の治療剤。
【請求項１９】
２－ＡＧ及び／又は２－ＡＧ－Ｅに関連する疾患が、血液癌、敗血症、及び、循環器疾患から選ばれる疾患である請求項１８記載の治療剤。

【発明の詳細な説明】【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、カンナビノイドレセプターインバースアゴニストの新規用途に関する。より詳しくは、カンナビノイドレセプター、特に末梢細胞型レセプター（ＣＢ２とも言う。）に選択的に作用するインバースアゴニストの非即時型アレルギー疾患治療剤としての用途に関し、また、該インバースアゴニストを用いた非即時型アレルギー疾患治療方法に関する。
【０００２】
【０００５】
天然のカンナビノイドよりも強力な種々の人工的リガンドが開発され、そのレセプターが探索された。結果、１９８８年にラット脳の膜成分にカンナビノイドレセプターの存在が示され、その後１９９１年にはヒトｃＤＮＡがクローニングされた。一方、それと４４％の相同性を有する蛋白質が、ヒト前骨髄性白血病細胞ＨＬ６０から見出され、その後、脾臓などの末梢組織で分布することが確認された。１９９３年、脳の受容体をＣＢ１、末梢組織に見出される受容体をＣＢ２と呼ぶことがＭｕｎｒｏらによって提唱され、現在はこの名称が一般に使われている。
【０００６】
ＣＢ１の体内分布は脳以外に、ヒト精巣、ヒト前立腺・卵巣・子宮・骨髄・胸腺・扁桃・下垂体・副腎・心・肺・胃・大腸・胆管・白血球などの多くの組織で探知されているがそのレベルは脳よりもはるかに低い。これに対しＣＢ２はラット脳には存在せずに脾の辺縁帯の単球に見出された。ヒトの脾・白血球・扁桃・胸腺・膵では、ＣＢ２はＣＢ１よりはるかに高いレベルで存在する。
０００７】
受容体の２つのサブタイプ（ＣＢ１とＣＢ２）の実体と、アナンダミド、２－アラキドノイルグリセロール（２－ＡＧ）、２－アラキドノイルグリセロールエーテル（２－ＡＧ－Ｅ；２－ＡＧの還元体であって２－ＡＧと同様の作用を示すと考えられる。）等の内因性リガンドの存在が確認され、その生理的役割についての検討がなされた。その結果、ＣＢ２がＴ細胞及びＢ細胞の増殖を抑えてアポトーシスを誘導し免疫抑制作用を示すこと、ＣＢ１欠損のノックアウトマウスではカンナビノイド投与で見られる中枢作用が示されないこと、ＣＢ２欠損のノックアウトマウスではカンナビノイドによるヘルパーＴ細胞活性化抑制がみられないこと等様々な知見が得られつつある。
【０００９】
現在、これらの知見からＣＢ１とＣＢ２の分布と機能の違いを考え、それぞれに特異的なアゴニスト、アンタゴニスト、或いはインバースアゴニストの医薬品への応用が試みられている。ＣＢ１と関連してパーキンソン病、アルツハイマー病、記憶障害、老人性痴呆、多発性硬化症、食欲減退、疼痛など、ＣＢ２関連として免疫疾患、リウマチ、炎症などが、創薬開発の対象として考えられている。中でも、ＣＢ２に選択的に作用する薬剤、すなわち末梢細胞型（末梢型、末梢性とも言う。）カンナビノイドレセプターに選択的な調節物質は、中枢作用を示さない安全な薬剤として期待されている。ここで、カンナビノイドが極めて低濃度でＣＢ１への中枢作用を示すことから、ＣＢ２選択的調節物質の中でも、よりＣＢ１作用が少ないことが望まれる。
【００１１】
＜アレルギーについて＞
ここで、アレルギー疾患、特にアレルギー性皮膚炎及びアレルギー性喘息について説明をする。
アレルギーとは、抗原抗体反応に基づく生体の過敏性の反応として認識され、単球・マクロファージ・好中球のなどの集積を特徴とする通常の炎症反応とは異なり、アレルギー反応では、好酸球・好塩基球・肥満細胞の寄与するところが大きい。
【００１３】
抗原（アレルゲン）が体内に侵入すると、まずマクロファージ等の抗原提示細胞に取り込まれる。抗原提示細胞は、取り込んだ抗原の情報をＴ細胞に伝える。さらにＴ細胞はＢ細胞に対して抗原特異的ＩｇＥ抗体を作るように命じる。ＩｇＥ抗体は肥満細胞と結合し、これにより肥満細胞は感作状態となる。【００１４】
再び抗原が侵入し、肥満細胞上のＩｇＥ抗体と抗原とが結合すると、肥満細胞からヒスタミン、好酸球走化因子、ロイコトリエンなどの様々な化学伝達物質やインターロイキンなどのサイトカインが放出される。
【００１５】
例えば、化学伝達物質が気管支に作用すれば、気管支平滑筋が収縮し、粘膜の腫れ、痰の分泌などによって気道が狭くなり喘息発作を起こす。皮膚に作用すると炎症や腫れ、痒みが起き、蕁麻疹等の皮膚疾患を起こす。鼻の粘膜に作用すると血管透過性が亢進し、血液中の水分が集まり鼻粘膜が腫れて鼻づまりを起こしたり、神経刺激によってクシャミ、鼻汁が大量に出るアレルギー性鼻炎をもたらす。消化管でこの反応が起こると腸の平滑筋が収縮して腸の動き（蠕動）が異常に高まり、腹痛、嘔吐、下痢などの消化管アレルギーをもたらす。
【００１６】
この反応は抗原が侵入して３０分以内におこるため、即時型アレルギー反応或いはＩ型アレルギー反応と言われる。通常、即時型反応は１時間ほどで収まる。代表的な疾患としてはアナフィラキシー、アレルギー性鼻炎、花粉症、蕁麻疹、アレルギー性胃腸症等が挙げられる。
【００１７】
しかし、数時間から数日後には肥満細胞から放出された好酸球走化因子やサイトカインに引き寄せられて、毒性の強い化学物質を持つ好酸球がアレルギー反応の部位に集まり、化学物質を放出して組織障害を引き起こす。これを「遅発型アレルギー反応」という。この反応が気管支で起これば粘膜上皮が剥離して、抗原がさらに容易に侵入できるようになり、アレルギー反応が長引き、気道の過敏性が亢進し、喘息が難治化する。これを遅発型喘息反応という。例えば、この遅発型反応は、喘息においては主に４－８時間後であり、アトピー性皮膚炎においては主に１２－４８時間後に起こる。
【００１８】
ＩＩ型アレルギー反応は細胞溶解型ともいわれ、抗原に結合したＩｇＭまたはＩｇＧ抗体に補体が作用し、細胞膜に穴を開けて細胞を溶かす反応である。これとは別に抗体の結合をうけた細胞にマクロファージやキラー細胞が作用して傷害物質を放出し、細胞や組織を破壊する反応もある。代表的な疾患として溶血性貧血、血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、グッドパスチェア症候群などが挙げられる。
【００１９】
ＩＩＩ型アレルギー反応は、抗原と抗体（ＩｇＧ抗体）が結合した抗原抗体複合体が食細胞に処理されきれずに組織に沈着し、そこへ補体やマクロファージ、好中球が集まって炎症を起こし、組織を障害する。代表的な疾患として溶連菌による急性糸球体腎炎、関節リウマチや膠原病、血清病、ウイルス性肝炎、アレルギー性肺胞炎などが挙げられる。
【００２１】
アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎およびアレルギー性結膜炎などの一般的アレルギー疾患の急性症状は、大部分が即時型反応であるとされてきた。しかし近年、アレルギー性喘息は一過性の即時型過敏症ではなく、慢性炎症に本体があるとの認識がなされてきた。
【００２２】
喘息にはアレルゲンにより誘発される「アレルギー性喘息」と、特定アレルゲンによらず、寒冷、運動、等に誘発される非アレルギー性喘息が知られる。
【００２３】
「喘息」すなわち「気管支喘息」は、かつて可逆性の気流制限（気道閉塞）と気道の過敏性が特徴とされていたが、喘息の気道には、気道上皮の剥離、基底膜直下の繊維化（基底膜部の肥厚）、好酸球の集簇を特徴とする慢性の炎症が存在することが明らかになり、今日では慢性炎症性疾患と認識されている。気道炎症には、好酸球、Ｔ細胞、肥満細胞など多くの炎症細胞が関与すると見られ、即時型反応では肥満細胞、遅発型反応では好酸球、遅延型反応では好酸球及びＣＤ４陽性ヘルパーＴ細胞の関与が重要と考えられる。
【００２４】
抗喘息薬は、可逆的気道閉塞に対する気管支拡張薬中心の治療から、慢性炎症に対する抗炎症薬中心の治療へと移行してきた。発作時の治療としては、その症状に応じ、短時間作用性β２刺激薬、短時間作用性テオフィリン薬、吸入抗コリン薬、注射・経口ステロイド剤等が用いられる。また、長期管理に際しては、吸入・経口ステロイド薬、除放性テオフィリン薬、長期作用性β２刺激薬の他、抗アレルギー剤（メディエーター遊離抑制薬、ヒスタミンＨ１拮抗薬、ロイコトリエン拮抗薬、トロンボキサンＡ２阻害・拮抗薬、Ｔｈ２サイトカイン阻害薬）が用いられている。しかし、ステロイド剤に見られる副腎機能抑制等の副作用、ステロイド、ロイコトリエン拮抗薬等の効果の低い症状（抵抗性）も知られ、更なる抗喘息薬が期待されている。
【００３７】
また、同公報には、カンナビノイドレセプター調節物質の利用について、「末梢細胞型レセプター、例えばマクロファージ上のレセプターの発見（非特許文献６参照）によって、免疫反応を調節することにより、抗炎症作用、抗アレルギー作用を有し、もとより免疫調節作用を併せ持つ、末梢細胞型レセプターのアゴニストの開発が進められている。」こと、「末梢細胞型カンナビノイドレセプターに選択的に作用する薬剤は、副作用となる体温低下、カタレプシー等の中枢作用を示さない、安全な薬剤となり得るため、特に、末梢細胞型レセプター選択的調節剤の開発が期待されている。」こと、及び「カンナビノイドレセプター（特に末梢型カンナビノイドレセプター）調節剤、免疫調節剤、自己免疫疾患治療剤、抗炎症剤及び抗アレルギー剤として有用である。」旨が記載されている。
【００３８】
加えて、同公報には、薬理試験として、末梢細胞型カンナビノイドレセプター（ＣＢ２）に対する選択的結合試験、カラゲニン誘発足浮腫モデル試験、及び、ラットタウロコール膵炎モデルによる炎症及び出血の抑制試験について記載されている（特許文献１参照。）。
【００４０】
また、先行文献には上記化合物Ａ及び下記ＳＲ１４４５２８がＣＢ２選択的リガンドであること、及び、それらがＣＢ２インバースアゴニストとして作用することが記載されている。詳しくは、ＣＢ２発現ＣＨＯ細胞において、化合物Ａ及び下記ＳＲ１４４５２８が、アデニル酸シクラーゼ活性化剤であるフォルスコリンの刺激による環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）産生を、増加させること、すなわち、化合物Ａ及びＳＲ１４４５２８がＣＢ２インバースアゴニストとして作用することが記載されている。当文献では同試験においてＴＨＣがｃＡＭＰ産生を低減させるという一般的な知見についても併記している（非特許文献３参照）。
【００８７】
しかしながら、これら化合物がＣＢ２に選択的に作用することは、依然として実証されておらず、いまだ、これら化合物がアレルギー疾患、特に非即時型アレルギー疾患治療剤として、真に有効であるか否かについて、確かな実験に基づいて、或いは、理論的証拠を持って確認されていない。ましてや、これら化合物が、アレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性喘息、即時型喘息反応、遅発型喘息反応、気道過敏症に有効であるという確証もなされてはいない。また、ＣＢ２インバースアゴニスト作用によって治療効果を示すことも示されておらず、それを示唆する記載も見られない。
【００８８】
このように、カンナビノイドレセプターへの作用と病理との関係についての知見は様々であり、特にＣＢ２選択的な調節物質の臨床への応用について、アゴニストであるべきか、アンタゴニストであるべきか、或いはインバースアゴニストであるべきかの統一した見解は得られていない。
【００８９】
これら事情の下、抗アレルギー剤として用いられるカンナビノイド調節剤、特にインバースアゴニストについては、今だ開発されるに至っていない。
【００９０】
なお、本発明者らは、本出願に係る薬理作用を評価するに際し、抗アレルギー効果の判断に有効な病態モデル動物として、アトピー性皮膚炎類似の炎症を誘導させたＤＮＦＢ誘発アレルギー性皮膚炎マウス（非特許文献４参照。）、（即時相・遅発相・後遅発相）の皮膚炎を惹起させたＩｇＥ依存性アレルギー性皮膚炎マウス（非特許文献５参照。）等を使用した。これら病態モデルは抗アレルギー作用、特にアトピー性皮膚炎の薬理作用を評価するのに適したモデルとして用いられている。
【０１４２】
【発明が解決しようとする課題】
上記の通りカンナビノイドレセプター調節物質は未だ医薬品として成功を収めておらず、その効果的な用途が模索されている。
従って、本発明は、カンナビノイドレセプター調節物質、特に末梢細胞型カンナビノイドレセプター（ＣＢ２）に選択的な調節物質、特にインバースアゴニストを有効成分とする新規な非即時型アレルギー疾患治療剤を提供することを課題とする。
【０１４３】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、選択的ＣＢ２調節物質、特に特にインバースアゴニストがアレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎及びアレルギー性結膜炎等のアレルギー疾患に対して、極めて有効に作用することを初めて実験的に確認するとともに理論付けをすることによって、本発明を完成した。本発明の医薬は、特に、アレルギー性喘息及びアトピー性皮膚炎の治療剤として有効である。この事実、即ち本発明の効果は、先述の特開２０００－２５６３２３（ＷＯ００／４０５６２）から予測不可能なものであり、発明者自身をして驚くべきものであった。
【０１４４】
より詳しくは下記〔１〕乃至〔１９〕に示す通りである。
【化２５】
（化合物Ａ）１〕 カンナビノイド末梢細胞型レセプターインバースアゴニストを有効成分として含有してなる非即時型アレルギー疾患治療剤。
〔２〕 インバースアゴニストが、２－アラキドノイルグリセロール（２－ＡＧ）及び／又は２－アラキドノイルグリセロールエーテル（２－ＡＧ－Ｅ）のアゴニスト作用に拮抗して、インバースアゴニスト作用を示す化合物である〔１〕記載の非即時型アレルギー疾患治療剤。
〔３〕 インバースアゴニストが、以下の化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｇ、化合物Ｈ、化合物Ｉ、ＳＲ１４４５２８又はその医薬上許容される塩から選ばれる化合物である〔１〕記載の非即時型アレルギー疾患治療剤。

【【発明の実施の形態】
次に、本明細書において使用する語句の説明を行なう。
【０１６８】
「カンナビノイドレセプター調節物質」及び「カンナビノイドレセプター調節剤」とは、カンナビノイドレセプターの生物活性を調節する物質、若しくはカンナビノイドレセプターの発現を調節する物質であり、前者としては、アゴニスト、アンタゴニスト、インバースアゴニスト、その他カンナビノイドレセプターの感受性を増強する或は低減する物質が挙げられ、後者としては、カンナビノイドレセプターの遺伝子発現を増強或は抑制する物質等が挙げられる。
【０１６９】
アゴニストとは受容体を介して細胞内シグナル伝達を引き起こす物質であり、アゴニストに拮抗してその作用を減弱させる物質をアンタゴニストという。
【０１７０】
インバースアゴニストとは、レセプターのアゴニスト本来の作用とは逆の作用を来すものである。内因性リガンドや薬物に拮抗して逆作動剤として働くものや、内因性リガンドや薬物の影響を受けずに逆作動剤として働くものも見られる。例えば、カンナビノイドレセプターにおいてｃＡＭＰレベルの観点からすると、カンナビノイドがその上昇を抑えるのに比し、化合物ＡはｃＡＭＰレベルを上昇させるという知見が得られている。さらに具体的には、内因性カンナビノイドである２－ＡＧ又は２－ＡＧ－Ｅ（非選択的ＣＢアゴニスト）は、フォルスコリン刺激によるｈＣＢ２発現ＣＨＯ細胞においてｃＡＭＰ産生を抑制するが、ここでｃＡＭＰ産生を増加させる働きを示すものはインバースアゴニストであると言える。インバースアゴニストして具体的には、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｇ、化合物Ｈ、化合物Ｉ、ＳＲ１４４５２８、ＡＭ６３０が挙げられ、好ましくは化合物Ａ及びＳＲ１４４５２８である。【０１７３】
「アレルギー疾患」としては、アナフィラキシー、消化管アレルギー、アレルギー性胃腸症、アレルギー性皮膚炎、うるしかぶれ・化粧品かぶれ等の皮膚炎、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー性喘息、アトピー性喘息、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、花粉症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性肉芽腫性血管炎、薬剤アレルギー、血清病、結核病変、臓器移植後の拒絶反応、結核病変、臓器移植後の拒絶反応等が挙げられるがこれに限定されず、アレルギーに関係する疾患であれば、何れにも適用可能である。より好ましくは、アレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー性喘息、アトピー性喘息、アレルギー性鼻炎及びアレルギー性結膜炎を挙げることができる。特に好ましくは、皮膚若しくは呼吸器に関するアレルギー疾患を挙げることができ、より具体的な適応症としては、アレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性喘息及びアトピー性喘息である。
【０１７４】
「非即時型アレルギー疾患」としては、遅発型アレルギー反応、及び／又は遅延型アレルギー反応を伴う疾患であり、即時型アレルギー反応を伴ってもよい。例えば、遅延型アレルギー反応のみに係わる疾患、遅発型及び遅延型アレルギー反応に係わる疾患、即時型、遅発型及び遅延型アレルギー反応に係わる疾患等が挙げられる。
【０１７５】
ここで、即時型アレルギー反応とは、抗原が侵入し３０分以内、遅くとも２時間以内に引き起こされるアレルギー反応である。
【０１７６】
また、遅発型アレルギー反応とは、数時間から数日後、より具体的には２時間より後から２，３日後に引き起こされるアレルギー反応である。
【０１７７】
また、遅延型アレルギー反応とは、数日後からそれ以降に引き起こされるアレルギー反応である。
【０１８４】
本発明の「カンノビノイドレセプター調節物質」、「カンノビノイドレセプターインバースアゴニスト」、「カンノビノイドレセプターアンタゴニスト」は、ステロイド剤、免疫抑制剤の様な「副作用となる免疫抑制作用」を持たない安全な薬剤となり得る。「副作用となる免疫抑制作用」としては、腎臓・脾臓の機能障害による、高カリウム血症、白血球・血小板減少等が挙げられ、例えば、脾臓重量の減少がその指標となるが、本発明の「カンノビノイドレセプターインバースアゴニスト」には、これら副作用は見られなかった。
【０２７４】
・結果
野生型マウスが三相性（即時相、遅発相、後遅発相）の皮膚炎を示すのに比べ、ＣＢ２欠損マウスでは顕著な皮膚炎を示さなかった。特に、後遅発相においては、ＣＢ２欠損マウスでは皮膚炎は見られず、野生型マウスとＣＢ２欠損マウスでは明らかな差が見られた。
この結果は、ＣＢ２が、三相性のアレルギー症状、得に遅発相及び後遅発相におけるアレルギー症状に深く係わることを示す。すなわち、ＣＢ２アンタゴニスト或いはインバースアゴニストを有効成分とする薬剤が、非即時性アレルギー疾患、例えばアトピー性皮膚炎の治療剤となることを裏付ける試験結果である。
【出願人】 【識別番号】０００００４５６９
【氏名又は名称】日本たばこ産業株式会社
【住所又は居所】東京都港区虎ノ門二丁目２番１号

【出願日】 平成１５年６月２７日（２００３．６．２７）
【代理人】 【識別番号】１００１０２９７８
【弁理士】
【氏名又は名称】清水 初志

【識別番号】１００１０８７７４
【弁理士】
【氏名又は名称】橋本 一憲


【公開番号】 特開２００５－１５４２２（Ｐ２００５－１５４２２Ａ）
【公開日】 平成１７年１月２０日（２００５．１．２０）
【出願番号】 特願２００３－１８４４９６（Ｐ２００３－１８４４９６）

■2012年01月17日
被曝?と騒がれている症状に対するスタンス

********************
■実はかなり意地の悪いエントリーだった事に気づいたでしょうか。
多分これらは予想通りに推移します。
と言うかこの事に納得できない
のであれば、幾らでもだまされる余地があると言う事です。

意地悪ですが、
安全に安全を期したようなこの数字は
実は実にやばい数字です。

＞発症対象は将来を含めて母数の1％を切ると予想します。
もっと少ないかもしれません。
発症しなければ問題は起きません。

起因の死亡は更に少ないと考えます。
騒がれている死亡例の１割位が実際の死亡数と想像します。
(十分なトラブル)

晩発は生活習慣病と区別がつかないと思います。(除外する)
症状を起こす人の重さと、何もない人(大多数)との差が、
逆にストレス説や甘え、偽装を疑われる未来を予想します

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■でもね、バイアスが抜けてるんだ
どういう事かと言うと、

■バイアス1
子供はどうなんだろう、赤ちゃんはどうなんだろう、
胎児はどうなんだろう、妊婦はどうなんだろう、
そういう弱者へのバイアスがない。


■バイアス2
更に福島バイアスはどうなんでしょう。
特定の地域に被害が集中するとすれば？

■因子性バイアス
近親に甲状腺障害がいるとか
アレルギーもちだとか
内分泌病がいるとか
何らかの自己免疫性疾患がいる。

もしくは何もなくても発病予定(本人は当然知らない)

■行動バイアス
食べて応援
マスクなしで3月朝夕行動
埃っぽい掃除しまくった

***********************
■更に、バイアス1と2がかかったら???
福島の赤ちゃん、とかね

1%以下の危険と言う事≠危なくない
ここに気づいてください。

因子が仮に全て2倍とすると、
2の４乗=16倍にリスクが拡大する。

「3月の朝晩に外でマスク等せずに、
抱かれて行列に加わっていた、
地物の離乳食を牛乳で割って食べた
ちょっとアレルギーを持った
福島の赤ちゃん」


・・・・・・・大丈夫だと思いますか？
変えられた、変えられる行動にこそ、
真の確率が宿ります。
人はそれを「運命」と呼んでいる様です。
【追記】違和感があったので文末だけ変えました^^;います→いるようです【追記終】

■被曝?と騒がれている症状に対するスタンス

発症対象は将来を含めて母数の1％を切ると予想します。
もっと少ないかもしれません。
発症しなければ問題は起きません。

起因の死亡は更に少ないと考えます。
騒がれている死亡例の１割位が実際の死亡数と想像します。
(十分なトラブル)

晩発は生活習慣病と区別がつかないと思います。(除外する)
症状を起こす人の重さと、何もない人(大多数)との差が、
逆にストレス説や甘え、偽装を疑われる未来を予想します
因子がある場合、ストレス思い込みは、危険性を倍化します。
発症した場合は元々難病系なので治療方策は程々です。
被曝はきっかけであって、因子の露出と考えた方が理解しやすいかと思います。
逆に言えば、難病系の診断が得られれば、医療費は免除、もしくは低額になります


・基本的なスタンスは次の通り。

■確率上・・・誤差の範囲内。(各症状数百人～数千人程度、母数3000万人)
■存在・・・存在する。
■機序・・・その都度検討する(画一ではない)
■代表的な機序・・・アレルギー及びアレルギーに伴う自己免疫疾患
■意味・・・今後の為の分析
■目的・・・既存の病気に分類する(もしくは類似疾患)
■核種・・・とりあえずセシウム(他はあまりに症例がないし、ラジカル由来であれば類似する)
■↓29の軽微な災害と捉える。

***************
・予定しない事

■広げすぎる・・・心筋梗塞など、影響因子多すぎ。
■避難呼掛け・・・個人差あり意味ない。(浪江、発電所周辺等重度汚染地域除く)
■因果を確定付ける・・・無理、できたらチェルノブイリは印がづけられてる。
**************
・忌み嫌い抽出する事

■被曝症状偽装　(例:大人の甲状腺がん)
■遺伝子病の区別　
■何でもかんでも被曝に結びつける
■謝罪と賠償(証明は難しい)

***********
■今後･･･分からないがある一定数の疾病者は出ると思われる。
一律避難等は無理だし無駄、但し、自衛は大事。
勝負は今までで大半がついている、が、引き続き注意が必要
体質が関連するので、アレルギーを起こしやすい人間は
できるだけ被曝を避ける

■重点地域・・・
１）　3月15日のプルームの通り道+高速道路等主要道路のそば・・・母数多い
２）　福島盆地、中通(郡山ー白河)・・・汚染濃い、循環水系
３）　阿武隈水系・・・水系汚染
４）　一関、北上水系・・・水系汚染
５）　浜通り北部・・・循環水系、水源汚染
６）　関東各地・・・水源汚染(霞ヶ浦、江戸川、及び田畑水系汚染)

■注意する事(食べ物、マスクは当然のこととする)
１）塩化セシウムの水系濃縮
２）諸要因による再飛散
３）原子炉由来の飛散物