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ちょこば(旧chocovanilla)のブログ一覧

2011年12月05日 イイね!

TGF-βと白血病メカニズム&

■TGF-βが造血幹細胞を眠らせている・・・
これは微量被曝における白血病の機序に大いに役立つ予感がしています。
結局は放射線にはならないんですけど・・・

JSTと東大、造血幹細胞の「冬眠」に神経細胞が関与することを発見

まだ1週間ほど前の発表ですので
ほやほやですが、早速PDFを見つけてきました。




何とTGF-βは、
造血肝細胞と共に
白血病幹細胞も眠らせている
と言う研究です




つまり何らかの原因で
眠りから覚めた白血病幹細胞が
悪さをして、白血病が引き起こされると言うメカニズムです。




そして非ミエリン髄鞘シュワン細胞が
TNF-βを産生しているようですが
どうも・・・グリア細胞です



*****************
グリア・ニュ-ロン相互作用による神経系カリウムホメオスタシス維持機構の研究
高次脳機能維持には神経細胞内外のイオン環境の恒常性が保たれなくてはならない。神経活動はその物理的結果として、神経細胞外に多量のカリウムイオンを浸出させる。この浸出したカリウムイオンを速やかに除去する機能があるはずである。神経興奮機構は下等動物から高等動物まで基本的には同じである事から、このカリウムイオン除去機構は低次から高次の神経系に普遍的に備わった機能であると考えられる。最近我々は、イカ巨大神経標本を用いて、カリウムイオン除去機能は神経系の保持細胞であるグリア(シュワン)細胞の機能である事を明らかにした。脳体積の2/3を占めるグリア細胞は、神経成長、神経細胞への物質補給などこれまで知られている機能のほか、脳内のイオン環境の恒常性維持の中心的役割を演じている。本研究はこの機構をの解明の第一歩を踏み出すために計画された。

イカ巨大神経線維と周囲の保持細胞であるシュワン細胞系を用いた。単一巨大神経線維単離シュワン細胞のそれぞれの標本を研究目的に応じて使用した。

神経とシュワン細胞間の微小間隙カリウムホメオスタシスは少なくとも3種類のカリウムイオン除去過程によって保たれている事が判明した。このうち、速い2つの過程は神経に沿った拡散過程と、シュワン細胞を貫通する微小管内の拡散過程を反映したものと考えられる。このうち、2番目に速い過程は神経細胞の機械的延長や温度の上昇によって不可逆的に阻害される事から、この過程はシュワン細胞内の微小管構造の機械的安定性と強く関わっているものと想像される。3番目の遅い除去過程はシュワン細胞自身のイオン過程に関わっている事が判明した。この過程にはカルシウムイオンの細胞内流入と、それによって活性化されるカリウム透過性の上昇が大きく関わっている。さらに、Na/Kポンプ、コリナ-ジック受容体の関与も示唆された

**************
■グリアには内向きカリウム整流チャネルがあります。
2011年11月16日
東北大モデル(牛)のポイント。と内向きカリウムチャネルの重要性


■もう一つは内向き整流性カリウムチャネルの構造と機能何と日本原子力研究所による出版のようで・・・がちがちのガードのPDFですが
興味深い内容が続いています。

内向きチャネルはそもそも、
心筋、骨格筋(横紋筋)、神経、グリア、血球、上皮(膀胱、腸管上皮など)
にあるそうで、濃縮部位ドンピシャです><
部位以外でもすい臓のインシュリンに関わっています。糖尿に関わります><
ちょっと衝撃的でした・・・



他の特徴を羅列しましょう
1)内向きチャネルは貫通部位が少ない
2)カリウムの平衡電位以下のものしか通さない
(細胞内マグネシウムがゲートの開け閉めに関係、
膜電位センサーではなく外向電流のブロックによる、あとポリミアンブロックもあるそうで)
3)細胞外のセシウムイオンによる特徴的な静電位依存性のブロックを受ける




出た、セシウム
カリウムのホメオスタシスに大きく関わるシュワン細胞、
どうもこの辺りにもセシウムが悪さをしていそうです。
ためしに誰か塩化セシウム133、
無害を証明するために飲んで欲しい・・・

と、言う訳で、詳しくはこれからの研究ですが・・・
なにやら怪しいので食べて応援はやめましょう^^;
セシウムさんが最近怖くてしょうがありません・・・
><
Posted at 2011/12/05 23:08:10 | コメント(0) | トラックバック(0) | 活性TGF-β | 日記
2011年11月29日 イイね!

【活性TGF-β】白血病とブラブラに関係する?【勉強】

■こちらはまだただのお勉強。

何だか白血病に関係しそうな
活性TGFβの勉強
どうも匂うんですよね。神経細胞だし(セシウム系?)

東京大学(東大)医科学研究所の中内啓光 教授と科学技術振興機構(JST)戦略的創造研究推進事業 ERATO型研究「中内幹細胞制御プロジェクト」の山崎聡 研究員らの研究グループは、生体内で血液細胞のもととなる「造血幹細胞」の能力の維持に必要と考えられる「冬眠状態」に、神経細胞の一種であるグリア細胞が重要な役割を果たしていることを明らかにした。同成果は、2011年11月23日(米国東部時間)発行の米国科学雑誌「Cell」に掲載される。

血液は人の体重の約8%を占め、全身に酸素を運ぶ赤血球、感染防御に働く白血球など、さまざまな血液細胞が存在するが、どの血液細胞も寿命が短いため、常に供給し続けなければならない。こうした各種の細胞を作り出す源(種)になる細胞が「造血幹細胞」と呼ばれる細胞だ。造血幹細胞は自分自身を複製する能力と、さまざまな血液細胞を作り出すことができる能力を兼ね備えており、生涯にわたって血液細胞を供給し続ける。

臨床の現場で白血病20+ 件の治療方法として行われる骨髄移植は、造血幹細胞の再生能力の高い性質を利用した、造血幹細胞の移植による造血系の再生であるなど、生涯にわたり造血幹細胞がさまざまな血液細胞を正常に供給し続けるためには、その種となる造血幹細胞のゲノムが突然変異を起こさないための工夫や、細胞が尽きないような工夫が必要となる。その工夫の1つが造血幹細胞の冬眠で、冬眠状態で骨髄ニッチと呼ばれる隠れ家でひそかに生き続けていると考えられている。しかし、骨髄のどの場所(ニッチ)に造血幹細胞が存在しているか、そのニッチがどのようなメカニズムで造血幹細胞を冬眠状態にしているのか、ほとんど分かってはいなかった。

今回の研究は、骨髄中に存在する造血幹細胞の冬眠の維持に関わるシグナルを手がかりに、ニッチを構成する細胞を明らかにすることを目指して行われた。

まず、研究では造血幹細胞の冬眠状態に着目し、「骨髄ニッチには造血幹細胞を冬眠させる働きがある」という仮説をたて、造血幹細胞の細胞分裂を抑制する分子をスクリーニングした。その結果、サイトカインというたんぱく質の一種である「TGF-β」が造血幹細胞の分裂を抑制することを発見したほか、TGF-βの受容体を欠損させたマウス(TGF-βが結合できず、TGF-βが機能しないマウス)を使い造血幹細胞の機能を解析したところ、通常のマウスと比較してTGF-β受容体欠損マウスの造血幹細胞は冬眠状態の造血幹細胞が少なく、その機能などが著しく低下していることが分かり、造血幹細胞におけるTGF-βの重要性が確認できたという。

この成果から、TGF-βが造血幹細胞の冬眠状態の維持に関与しているとすると、骨髄中でTGF-βを産生している場所が骨髄ニッチと考えられることとなる。詳しく調べてみた結果、造血幹細胞自身を含む多くの細胞が、骨髄中でTGF-βを産生していることが確認された。しかし、これらのTGF-βのほとんどは不活性型TGF-βで、活性型のTGF-βを発現している細胞はわずかであることが判明したことから、このTGF-β活性化のメカニズムに注目して研究をさらに進めたという。

造血幹細胞の働きに重要な活性型TGF-βが骨髄の中のどこに存在しているのかを探るため、マウスの骨髄を、活性型TGF-βと特異的に反応する抗体を用いて免疫染色法で解析してみたところ、わずかに血管に似た構造をとる細胞が特異的に染色されることが判明したことから、その血管に似た細胞がどのような細胞なのかさらに解析を進めていったところ、活性型TGF-βが貯まる場所は血管細胞ではなく、血管と並行して存在する神経系の細胞であることが確認されたという。

さらに詳しい解析を行った結果、この神経細胞はグリア細胞の一種である「非ミエリン髄鞘シュワン細胞(non-myelinating Schwann細胞)」であることが明らかとなった。これまで、骨髄中に存在する造血幹細胞が非常に少ないこと(3万個に1個程度の頻度で存在)が骨髄ニッチの研究を難しくしていたこともあり、研究グループでは臓器の組織切片画像を、画像解析装置の一種である「ArrayScan」を導入し、造血幹細胞が組織中のどの場所に存在するかを高速かつ客観的に解析した。その結果、多くの造血幹細胞が、活性型TGF-βを発現しているグリア細胞に寄り添って存在していることが確認できたという。造血幹細胞と神経系細胞が同じ場所にいたからといっても、偶然近くにいるだけの可能性もあるため、造血幹細胞と神経細胞とが何らかの相互作用をしていることを確かめるため、骨髄に入り込む神経を切断してみた結果、神経を遮断した骨髄では、造血幹細胞の数が大きく減少するという現象がみられた。さらに興味深いことに、切断後は造血幹細胞が冬眠から目覚めて分裂をしていることが確認されたという。

これらの成果により、造血幹細胞の冬眠状態を維持する骨髄中のニッチを構成する細胞として、神経系細胞の一種であるグリア細胞が関与していることが明らかとなった。

近年、白血病20+ 件幹細胞も骨髄中の造血幹細胞ニッチで冬眠状態にあることが、放射線治療や化学療法に対する抵抗性との関係から指摘されており、これが白血病20+ 件再発の原因である可能性が高いと考えられている。こうした観点からも造血幹細胞ニッチに関する研究は、造血の仕組みを理解することのみならず、医学的にも重要な研究課題となってきており、今回の成果が将来、白血病20+ 件再発を抑えるまったく新しい治療方法へとつながることが期待できると研究グループでは説明するほか、造血幹細胞以外にも生体内にはさまざまな幹細胞が存在しており、今回の神経系による幹細胞制御の機構はほかの幹細胞にも当てはまる可能性もあり、今後の展開が期待されるともしている。

*********************
またTGF-βはサイトカインの一種として、
疲労物質としても働くようだ。
機序はまだ不明ではあるが、
これもブラブラ病の容疑者の一つではある。

06 中枢性疲労発生に関する諸説

サイトカイン説
サイトカインはそれを産生する細胞から分泌されて別の細胞に何らかの作用する生理活性因子と定義することができる。代表的なものとしてインターフェロンやインターロイキンがある。TGF-βもサイトカインの1種である。インターフェロンなど免疫系の応答を調節するサイトカインはガンの治療などに応用されている。多くは炎症性サイトカインに分類されているが、このようなサイトカイン投与は副作用として発熱や疲労感を引き起こす。また風邪やインフルエンザなど感染症の症状に疲労感があることから、サイトカインが疲労感の生成に関与していると考えられている。

我々はウイルス感染を模倣するpoly I:Cをラットに投与することでその脳脊髄液中の活性型TGF-β濃度が増大し、これが発熱に寄与することを示した。またpoly I:C投与はラットの自発行動を低下させたため、おそらく疲労感が生じているだろうと考えられ、これに脳脊髄液中のTGF-βが関与していることが予測された。そこでpoly I:C投与と脳脊髄液中への抗TGF-β抗体の投与を同時に行ったところ、体温の上昇は抑制されたが自発行動の低下には全く効果が観察されなかった。

元々TGF-βは免疫抑制に働き、炎症性サイトカインとは認識されていなかったのだが、大槽内に直接投与しても体温上昇が起こった(投与した液中でのエンドトキシン量は検出限界以下)ことから、発熱を引き起こす作用があることが示された。Poly I:C投与後1時間で脳脊髄液中での活性型TGF-β濃度の有意な増大がおこり、これは他のサイトカイン、例えばIL-6やTNF-αの血中濃度増大に先行するもので、一連の炎症反応のうちでも脳脊髄液中のTGF-β濃度増大は比較的初期に位置するものと考えられた。しかしこのTGF-βの作用を抗TGF-β抗体によって中和しても自発行動の低下を阻止することができなかったため、感染時の疲労感の発生にはTGF-βは寄与しておらず、別の機構が機能していると考えられた。現在まで感染時の自発行動低下に対する責任分子は同定されていない。

Posted at 2011/11/29 01:58:37 | コメント(0) | トラックバック(0) | 活性TGF-β | 日記

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